Después del reinado de Justiniano durante el siglo VI, el siguiente emperador que ganó una relevancia notoria en la historia bizantina es Heraclio, llamado el joven para distinguirlo de su padre de idéntico nombre, Heraclio el viejo, quien fuera encargado en el año 600 por el último emperador de la dinastía Justiniana, Mauricio, como gobernador delegado (exarca) del Exarcado de Cartago, una especie de virreinato en el norte de África dependiente de Bizancio que comprendía en su momento las zonas costeras de las actuales Libia, Túnez, Argelia y Marruecos, las islas Baleares y Cerdeña, así como la parte sur de España que corresponde al actual Gibraltar. El gobierno de Mauricio fue reemplazado luego en 602 por el usurpador Focas, quien llegó al poder luego de una rebelión militar que costó la vida a Mauricio y a toda su descendencia (lo que significó el fin de la dinastía Justiniana), tras lo cual el Exarca de Cartago se dedicó a estabilizar su gobierno en la zona y a ejercer un mando cada vez más autónomo y alejado del poder centralizado de Focas.

Heraclio accedió al trono del imperio romano de Oriente después de que una rebelión iniciada desde Cartago y apoyada por su padre en el año 608 se convirtiera luego en una guerra civil por derribar el gobierno impopular de Focas. Este fue finalmente asesinado en 610 y la ciudad de Constantinopla se rindió luego al ejército de Heraclio, tras de lo cual le fue entregada a él la corona imperial, dándose inicio así a la dinastía Heracliana.

Heraclio reinó desde el año 610 hasta el 641, durante una época que resultó coyuntural en el desarrollo de diversos acontecimientos que afectarían la historia mundial posterior, como el surgimiento de la nueva religión del islam y el declive del imperio persa Sasánida. Combatió contra este imperio en un momento en que los persas alcanzaban uno de los puntos más álgidos de su historia, para seguir a partir de allí un camino de decadencia que terminaría con la extinción de la dinastía Sasánida a fines de ese mismo siglo.

Ante las victorias iniciales de los persas durante la década del 610, que llegaron al punto de amenazar la capital bizantina, protegida únicamente por sus imponentes murallas, y obligaron a Heraclio a considerar la idea de trasladar el gobierno imperial hasta Cartago, este organizó a partir de 622 una incursión armada hasta las profundidades del imperio persa que puso finalmente en fuga a la corte Sasánida. Tras esta derrota, el emperador persa Cosroes II se encontró completamente desacreditado y terminó siendo asesinado en 628 en medio de una conjura palaciega liderada por su propio hijo mayor, quien fue el que asumió luego el trono y firmó la paz con los bizantinos.

Heraclio regresó entonces a Bizancio como gran conquistador y defensor de la fe cristiana, luego de lo cual introdujo importantes cambios dentro de la corte, como la asunción de la lengua griega en vez del latín como lengua oficial del imperio Oriental y la asunción del título griego de basileus para reemplazar al latino avgvstvs, que era el que había sido usado por todos los emperadores anteriores desde los tiempos de Octavio Augusto, casi seis siglos atrás. También buscó una fórmula de conciliación entre las líneas doctrinales monofisitas, mayoritarias en los territorios orientales, con la ortodoxia trinitaria mantenida por el papado romano, mediante la promulgación de una nueva doctrina de carácter sincrético, el monotelismo, que terminó siendo repudiada y considerada como hereje por ambos bandos. Todas estas decisiones contribuyeron a profundizar el carácter helénico del imperio bizantino, diferenciándose y separándose cada vez más de la autoridad latina occidental centrada en el papa de Roma.

Heraclio murió en el año 641, luego de más de treinta años de gobierno, y en ese mismo año los dos candidatos (Constantino III Heraclio y Heraclonas) que había propuesto para que le sucedieran fueron depuestos ambos, en sendas conjuraciones que terminaron por entregar el poder al nieto de Heraclio, llamado también Heraclio (Herakleios), quien reinó entre 641 y 668 con el nombre de Constante II Pogonatos (Constante el barbado) y es recordado principalmente por la reorganización administrativa del imperio en distritos militares llamados themas, al mando de un gobernador militar denominado strategos. Sin embargo, a pesar de que el sistema de thémata mostró ser eficiente en los siglos posteriores, la reducción, la decadencia y el desprestigio del imperio parecían inexorables para ese momento y Constante terminó por ser asesinado en el año 668 en Siracusa, adonde había trasladado la sede de su gobierno luego de su derrota política en la capital bizantina.

A Constante II le sucedió su hijo Constantino IV, quien trasladó nuevamente la capital a Bizancio y logró estabilizar hasta cierto punto las tensiones que amenazaban a la corte imperial en su época. También alcanzó un acuerdo de paz con el poder emergente de la dinastía islámica de los Omeyas, luego de que estos hicieran un primer intento fallido por derrotar completamente a los bizantinos y llegaron a poner la ciudad bajo un prolongado sitio. Constantino logró derrotar finalmente a los árabes, y pudo normalizar de nuevo las relaciones con Roma, pero su defensa contra los búlgaros paganos resultó menos exitosa. Estos aparecieron a mediados de su reinado como un nuevo poder en la frontera danubiana, provenientes de las estepas rusas, y terminaron por asentarse dentro del territorio de los Balcanes, forzando al emperador a reconocer la autonomía del Primer imperio de los Búlgaros en el año 681.

Luego de la muerte de Constantino en 685 le sucedió su hijo Justiniano II Rhinotmetos (de la nariz cortada), el cual es recordado por ser un emperador voluntarioso y decidido, que no vaciló en valerse de la crueldad y el terror para imponer sus políticas, lo cual terminó por generar descontentos y fricciones en diversos sectores del imperio. Sus años de reinado fueron turbulentos y marcados por la violencia: en 695 fue derrocado tras un golpe de estado y mutilado para inhabilitarlo como gobernante, pero retornó una vez más al poder luego de un exilio de diez años, para ser finalmente asesinado en 711, en una revuelta que significó el fin de la dinastía Heracliana y elevó a un nuevo emperador de nombre Filípico Bardanes, a pesar de lo cual el clima de anarquía no cesó hasta la llegada al trono en 717 de León III, el iniciador de la nueva dinastía Isauria.