Con la muerte del emperador Mauricio en el año 602 a manos del general usurpador Focas, llegó a su final la dinastía Justiniana y se dio inicio al reinado de este último, quien durante todo su mandato mantuvo una fuerte preocupación por dar un tinte de legitimidad a su gobierno, manchado desde el inicio por el hecho de haber accedido al poder gracias a una rebelión de sus soldados.

Focas restableció entonces las buenas relaciones con el papado de Roma, las cuales habían sufrido un enfriamiento durante el reinado de Mauricio, debido a la injerencia autocrática de este en los asuntos de la península. Pero, en el oriente, Focas debió enfrentar de nuevo el recrudecimiento de las guerras con los persas, ya que el rey persa Cosroes II vio en el acceso violento al poder por parte de Focas una excusa para romper el tratado de paz que había firmado antes con Mauricio, quien a su vez había ofrecido asilo a Cosroes y le había ayudado a recobrar el trono de Persia luego de que fuera derrocado tras un golpe de estado. Frente a las numerosas rebeliones y conatos de secesión que reclamaron la atención del emperador bizantino en diversas regiones de su imperio, los persas aprovecharon para reconquistar algunas zonas al oeste del Éufrates e incrementaron su presencia dentro del Asia Menor.

En el año 608 se inició una revuelta en el Exarcado de Cartago, liderada por su gobernante Heraclio, el mayor, que se extendió luego por Egipto y el Mediterráneo oriental hasta derivar finalmente en una guerra civil, alimentada en buena medida por numerosos sectores dentro del imperio, descontentos con el gobierno de Focas, así como por apoyo de diversas comunidades judías, que habían tratado de ser convertidas al cristianismo por la fuerza.  En 610 el hijo de Heraclio, de igual nombre, llegó a la capital al mando de una importante fuerza de soldados recogidos en las partes occidentales del imperio, con el fin de deponer al impopular emperador. Luego de la deserción de las fuerzas leales al emperador, Focas resultó finalmente muerto y Heraclio, el joven, fue entronizado como nuevo emperador, con el nombre de Heraclio I, dando así inicio a la llamada dinastía Heracliana.

Heraclio reinó durante treinta años y durante su reinado se dieron importantes cambios que definieron poderosamente el carácter del imperio bizantino oriental frente a la hegemonía que en materia doctrinal pretendía mantenerse desde Roma, consolidando de este modo una separación ideológica profunda entre ambos centros de poder. Heraclio fue el primer emperador que renunció al título latino de avgvstvs para adoptar su equivalente griego de basileus e hizo del griego la lengua oficial de la corte, relegando al latín al estatus de una lengua vulgar, hablada principalmente en la parte occidental del imperio.

También continuó la guerra contra el imperio persa de Cosroes II, el cual fue derrotado inesperadamente luego de que los persas se alzaran inicialmente con todas las victorias, y cuyo resultado final significó en últimas el agotamiento militar de ambos imperios, en un momento en que las fuerzas del islam empezaban a hacer presencia en el horizonte de la historia. Cosroes II terminó siendo el último gobernante fuerte del imperio Sasánida. Murió en una cruenta conjura en la que tomó parte su propio hijo, luego de lo cual el gobierno imperial entró en un periodo de inestabilidad y decadencia que posibilitó las victorias posteriores de los ejércitos musulmanes, los cuales terminaron por vencer a la dinastía y apoderarse de Persia en el transcurso del mismo siglo.

Resulta notoria la posición de ambos emperadores, Cosroes y Heraclio, frente al fenómeno naciente del islam. Una vez establecido el gobierno islámico de Medina y consolidado su poder dentro de la península árabe, el profeta Muhammad envió cartas diplomáticas a todos los grandes gobernantes de su época, con el fin de invitarlos a la conversión y de que reconocieran su soberanía sobre las tribus árabes recién islamizadas. Cosroes, enfurecido, humilló a los legados musulmanes y rompió la carta sin leerla; Heraclio, por su parte, trató con cortesía a los mensajeros, se interesó por conocer más acerca de la nueva fe y terminó por admitir la dignidad espiritual del profeta, guardando la carta con respeto y despidiendo a sus embajadores en paz.

Heraclio murió en 641, a la edad de sesenta y cinco años, aproximadamente. El problema de su sucesión desató un fuerte conflicto entre sus familiares, luego de lo cual el imperio entró en franca decadencia. Al momento de su muerte, los bizantinos habían perdido los territorios de Siria y Palestina (que tanto trabajo había costado ganarlos a los persas) a manos de los ejércitos musulmanes del Califa Umar, la provincia de Egipto estaba a punto de caer y la influencia cristiana ortodoxa remitía en el cercano oriente, eclipsada por los imparables avances de la nueva fe.