A pesar de que, al momento de la llegada de los españoles, los aztecas o mexicas habían logrado someter una gran cantidad de pueblos bajo su esfera de influencia, bien fuera por la guerra o mediante alianzas políticas que les aseguraban el control, lo cierto es que los señores aztecas no eran precisamente apreciados entre muchos de los sometidos, en buena medida debido a sus crueles políticas autoritarias y a su sangrienta religión, que exigía sacrificios de sangre e incluso prácticas de antropofagia sagrada.
Es por eso que cuando Hernán Cortés arribó al continente, le fue fácil darse cuenta de ambas cosas: de la existencia de un grande y rico imperio más al occidente y de que muchos de los pueblos que se veían amenazados o se encontraban sometidos a dicho imperio ansiaban recuperar su libertad o resistían enérgicamente a su dominación. Cortés, que ya había decido tomar posesión de dicho territorio a nombre de los Reyes Católicos, era un político sagaz, así como un hábil guerrero, y comprendió que podía valerse de los indígenas descontentos para adelantar su propia campaña de conquista contra el imperio azteca.
Así, luego de llegar a Veracruz, en la península de Yucatán, empezó sus conversaciones con diversos señores indígenas a fin de ganarse su lealtad. Debió guerrear con algunos de ellos antes de someterlos: tras una de estas victorias los mayas chontales le entregaron algunas mujeres como esclavas, entre las cuales se hallaba una mujer extraordinaria llamada Malintzin, que fue rebautizada como Marina y terminó por convertirse en concubina de Cortés. Marina era una mujer inteligente y decidida, conocía la lengua náhuatl, por lo que sirvió de intérprete a los españoles en sus conversaciones con los indígenas del centro de México. Ella traducía del náhuatl, la lengua de los mexicas, al maya, su lengua natal, y Cortés escuchaba las palabras en castellano de boca de uno de sus capitanes, que ya había explorado antes el lugar y conocía la lengua maya. Con sus conocimientos, su firme actitud, su presencia imponente y su voluntad decidida, Marina (también conocida como la Malinche) se convirtió, no solo en figura clave de la conquista, sino en imagen y artífice del cambio que habría de sobrevenir luego a todos los estamentos del mundo indígena.
En su avance hacia el centro del imperio, luego de hundir sus naves para obligar de ese modo a todos los que le seguían, Cortés logró importantes alianzas, primero con los totonacas y luego con los tlaxcaltecas, enemigos de los mexicas, quienes le aportaron guerreros y guías que para que condujeran a su grupo hasta la ciudad de Tenochtitlan, la capital imperial. Por su parte, el mandatario mexica de Tenochtitlan, Moctezuma II Xocoyotzin, quien desde un principio estaba al tanto de la llegada de los españoles, dudaba en un principio de que estos fueran hombres o semi dioses, pues pensaba que posiblemente se trataba del retorno de su deidad, Quetzalcóatl, de quien la tradición profetizaba que volvería algún día a su pueblo desde el oriente. Temeroso de que esto pudiera significar el fin de su reino, intentó disuadirlos de acercarse a la ciudad enviándoles varias embajadas con ricos presentes y regalos para pedirles que no siguieran avanzando, lo cual tuvo como efecto contrario acrecentar la ambición de los conquistadores, quienes supusieron correctamente que podrían encontrar muchas más riquezas en el centro del imperio.
Finalmente, Cortés y los suyos llegaron a Tenochtitlan a finales de 1519, donde fueron recibidos bien por Moctezuma y atendidos como personalidades importantes. Pero, mientras tanto, los enemigos españoles de Cortés, quienes desconfiaban de sus acciones y querían dejar la empresa de conquista en subordinados más dóciles, enviaron un contingente desde Cuba a las órdenes de Pánfilo de Narváez
Durante la ausencia de Cortés se produjo entonces en Tenochtitlan la matanza del Templo Mayor, cuando los españoles, temiendo alguna emboscada, arremetieron contra los indígenas desarmados mientras estos celebraban una fiesta en honor de su dios Huitzilopochtli, matando una gran cantidad de ellos. Luego de esto se atrincheraron en uno de los palacios, donde mantuvieron como rehenes a Moctezuma junto con sus hijos y otras personalidades importantes de los mexicas hasta la vuelta de Cortés.
Tras el retorno de este, y en circunstancias extrañas (apedreado por los suyos), murió Moctezuma, quien había hecho sus mejores esfuerzos por mantener el orden y evitar la sublevación de su pueblo. Cortés entonces, luego de evaluar la situación, decidió evacuar la ciudad con sus compañeros, el 30 de junio de 1520. Este fue el episodio que pasó a la historia con el nombre de la noche triste, pues los mexicas atacaron a los españoles mientras salían, causándoles gran cantidad de bajas e hiriendo al mismo Cortés, de quien se dice que lloró ante el espectáculo de tanta desolación causada.
Pero hubo un arma no planeada que resultó más poderosa que cualquier arcabuz o espada de los conquistadores. Poco después de retirados los españoles, una epidemia de viruela, enfermedad desconocida hasta el momento en América, se presentó entre los habitantes de Tenochtitlan y mató una gran cantidad de gente, además de que el hambre empezó a sentirse fuerte en la ciudad a causa del corte de suministros causado por la guerra. No sería la última vez, ni la única: en 1545, casi un cuarto de siglo después, se desató una peste aun peor de carácter desconocido que acabó con una enorme mayoría de población indígena (se habla de quince millones de muertes), destruyendo finalmente los últimos restos del imperio y posibilitando así la entrada de una nueva realidad sobre la base del mestizaje o mezcla entre los europeos y los indígenas sobrevivientes.
Finalmente, luego de la salida de Cortés de Tenochtitlan, este se reorganizó con los suyos para continuar con su ofensiva y al cabo de un año retornó para poner sitio a la ciudad. El 13 de agosto de 1521, luego de tres meses de asedio y con la captura de Cuauhtémoc, el último de los gobernantes mexicas, México-Tenochtitlán caía finalmente en poder de los españoles, con lo cual moría así el imperio azteca y se consolidaba la conquista española de México, que duraría por los siguientes trescientos años.
