El encuentro de los colonizadores europeos cristianos con la realidad del continente americano (resulta impropio hablar de descubrimiento cuando ya esta tierra estaba habitada desde hace mucho por millones de gentes organizadas en formas políticamente autónomas en múltiples pueblos y naciones) significó un cambio brutal de todas las estructuras sociales que aquí se habían desarrollado de forma autóctona, a más de que promovió una nueva forma de entender el mundo en general, pues hasta el momento este se había concebido desde los regionalismos propios de los antiguos imperios territoriales (lo que daba pábulo a la conceptualización de una tierra plana), mientras que con los posteriores avances de la navegación oceánica quedó establecida fuera de toda duda la realidad de una tierra esférica y finita, la idea básica de Colón de que yendo hacia occidente se podía alcanzar el oriente.
Para los americanos nativos, la llegada de los europeos fue un evento que implicó los cambios más drásticos en su mundo y en su forma de ser, al punto de que casi todo quedó borrado u oculto para dar paso a las nuevas maneras impuestas por los colonizadores. La tecnología superior de estos en materia de sus armamentos de hierro y pólvora, así como la introducción de los caballos (todo esto desconocido previamente en el continente americano), jugaron un gran peso a la hora de imponerse sobre los indígenas. Esto resulta particularmente evidente en el aspecto de la religión, donde el Cristianismo se impuso sobre todas las cosmovisiones previas, al punto de que hasta hoy día América se enmarca mayoritariamente dentro de las categorías culturales de esta religión y su historia aparece ligada de manera inequívoca con la evangelización que fue llevada a cabo luego del encuentro de los dos mundos.
Sin embargo, también se hacen necesarias ciertas precisiones y matices: contrariamente a una opinión muy difundida, la llegada primera de los españoles al continente americano no fue en sus orígenes una empresa de conquista y destrucción, sino de colonización y evangelización, con una componente de mestizaje, luego de que la reina Isabel la Católica declarara a los habitantes de las nuevas tierras como súbditos y vasallos de su Corona, que en principio no podían ser reducidos a la esclavitud, lo cual le había sido sugerido por el mismo Colón en una de sus cartas. Los Reyes Católicos pretendían una empresa de cristianización y ampliación de sus territorios de influencia mediante la anexión de nuevas tierras a su monarquía imperial, por lo que los nuevos súbditos se integraban a su imperio como vasallos, sujetos de evangelización, no de sometimiento.
Aun así, la distancia entre las nuevas tierras anexionadas y la metrópoli ralentizaba todos los procesos, lo que dio pie al surgimiento y persistencia de los excesos y arbitrariedades de los colonizadores españoles en América, donde pronto la labor de evangelización empezó a hacerse mediante la guerra y la espada. Pero también se dieron casos diferentes, que vale la pena mencionar, como la obra de denuncia del padre Bartolomé de las Casas, que abogaba por una labor de evangelización sin violencia, dado el buen talante de los indígenas para recibir la Buena Nueva cuando se les misionaba pacíficamente. A pesar de algunas distorsiones y simplificaciones, su labor resulta significativa para entender la motivación de muchos de los misioneros que arribaron al continente en aquellas épocas.
Otro caso relevante es el de las misiones jesuíticas entre las comunidades indígenas del Paraná, al sur del continente, que promovieron un modelo de convivencia pacífica con los indígenas guaraníes, cuya cosmovisión natural resultaba más que apta para la recepción amistosa del mensaje cristiano, mediante la educación y el trabajo comunitario. Es igualmente cierto que, en algunos casos, la conversión de los indígenas en el continente fue auténtica, en la medida en que el evangelio se les predicaba mediante unas imágenes (la hostia comunitaria, el Cordero sacrificado, la Virgen María, …) que resultaban familiares para sus concepciones teológicas previas, por lo que resultaban más abiertos a aceptar la nueva religión. Una prueba de esto lo constituye la religiosidad actual de gran mayoría de los pueblos indígenas del sur de México, quienes profesan hoy en día un catolicismo muy activo y profundo dentro de sus propias comunidades y de los cuales resulta un hecho bastante reconocido su devoción a la Virgen de Guadalupe.
Por supuesto, abundan también las historias de imposición religiosa por la fuerza, como vehículo de sometimiento y esclavización de los indígenas, y de corrupción entre los estamentos eclesiales y sus más elevados representantes, pero esto desdice más de los hombres que protagonizaron estos hechos que del proyecto original de difusión del Cristianismo en el nuevo continente por parte de los españoles. En el norte, sin embargo, donde los colonizadores fueron protestantes anglosajones del norte de Europa, con una ideología muy puritana, el proceso tuvo unas características propias y muy diferentes del proyecto de colonización y mestizaje español.