Constantino VI fue asociado al trono de Bizancio por su padre León IV en el año 776, cuando solo contaba con cinco años de edad, para asegurar la continuidad lineal de la dinastía ante la eventualidad de que el trono fuera pretendido por alguno de los cinco hermanos de León, que habían sido apartados de la sucesión cuando este fue proclamado emperador en 775. Intempestivamente, León murió de una manera extraña en 780, con solo treinta años de edad, por lo que Constantino, que apenas contaba con nueve años, quedó bajo la tutela de un consejo de regencia encabezado por su madre, la emperatriz viuda Irene, quien supo llevar las riendas del gobierno con tino y firmeza durante los primeros años.
Uno de los logros más notables durante aquellos años de regencia fue la celebración de un concilio ecuménico de obispos cristianos, el II Concilio de Nicea de 787, que contó con representación especial de invitados de las cinco sedes patriarcales de la Pentarquía (Roma, Jerusalén, Antioquía, Alejandría y Constantinopla, los cinco centros principales toda de la cristiandad), y cuyo resultado principal fue la revocación de la doctrina iconoclasta que se había mantenido como política oficial de la corte a partir de la década del 720, en los tiempos de León III, el iniciador de la dinastía Isauria. Las sedes patriarcales celebraron como un triunfo el resultado del concilio y el poder imperial se vio igualmente reforzado y fortalecido, asegurándose de este modo una mayor cercanía con la iglesia. Motivado por estos éxitos, el joven Constantino pretendió hacer valer en ese momento sus derechos sucesorios al trono imperial, pero su madre no lo permitió, manteniéndose ella en el poder durante algunos años más.
En esos años, Constantino se casó con una joven paflagonia llamada María de Amnia, luego de que su compromiso anterior fuera roto por su madre, por lo que el cambio no fue del todo bien recibido. Hacia el año 790 las tensiones entre madre e hijo por la cuestión sucesoria habían llegado a un punto de quiebre. Constantino quiso hacer valer nuevamente sus derechos y la respuesta de Irene fue rápida, ordenando la detención de los consejeros de Constantino y llegando al extremo de hacer azotar y encarcelar a su propio hijo por amenazar el poder imperial. Esto desató una revuelta por parte de los militares, iniciada en la provincia de Armenia, pues estos habían jurado lealtad a Constantino y demandaban la entronización de este como emperador.
El conflicto fue ganando en intensidad y amenazó con convertirse luego en una guerra civil. Ante estas circunstancias, agravadas por la reanudación de hostilidades por parte de búlgaros y árabes, que habían permanecido inactivos en los años anteriores, Irene decidió ceder y permitir que su hijo fuera aclamado emperador en solitario a finales de ese mismo año.
Sin embargo, el reinado de Constantino no se destacó precisamente por sus acciones brillantes. Sus campañas contra búlgaros y árabes en el año 791 no se resolvieron de manera satisfactoria, ni tampoco supo canalizar el sentimiento de fidelidad de sus tropas en Armenia, a las que privó de su comandante, el general Alejo Mousoulem, por temor a que este pudiera hacerse demasiado poderoso, reteniéndolo en principio en la capital. En 792 marchó nuevamente contra los búlgaros, sin un claro plan de batalla delineado, por lo que fue abrumadoramente derrotado luego, apoderándose los búlgaros de un gran botín y dando muerte a muchos de los más importantes generales bizantinos.
Esta desastrosa política originó que algunos militares conspiraran para poner en el trono al tío mayor de Constantino, Nicéforo, quien había sido obligado a tomar votos clericales más de diez años atrás. Pero la conjura fue descubierta a tiempo y Constantino tomó entonces medidas enérgicas contra los conspiradores: hizo cegar a Nicéforo y mutilar a sus otros tíos, para invalidar de ese modo sus pretensiones al poder. Instigado por su madre, que a pesar de todo mantenía algo de su influencia, Constantino hizo cegar también al general Mousoulem, por razones similares. Sin embargo, cuando las tropas de Armenia se enteraron del trato dado a su general, se alzaron en una guerra contra el gobierno imperial que le costó a Constantino casi un año de esfuerzos concentrados y dos campañas de castigo para poder dar por terminada con ella.
Pero uno de los errores más grandes de Constantino se dio en torno a la postura que adoptó contra su esposa María, a la que terminó por repudiar sin una razón de peso válida (quizá debido a que solo había podido concebir dos niñas con ella, y ningún descendiente varón), obligándola luego a que se hiciera monja a principios de 795 y enclaustrándola en un convento junto con sus dos pequeñas hijas. Para agravar aún más la situación, tan solo siete meses después, Constantino volvió a casarse con Teodote, una dama de compañía de la corte, en una decisión que fue ampliamente criticada por los sectores más conservadores de la sociedad bizantina, que consideraron este matrimonio espurio como un intento de legalización del adulterio. Esto dio origen en Bizancio a una disputa de diez años que pasó a ser conocida luego como el “cisma moiceo” (de moiceia, palabra griega para designar el adulterio), el cual enfrentó al puritano y estricto grupo monástico con las opiniones del patriarca metropolitano, quien se mostraba partidario de una actitud más indulgente.
Aunque Constantino pudo ganar varias campañas contra los árabes y los búlgaros entre los años 795 a 797, su posición como emperador contaba con un frágil apoyo debido a las divisiones generadas por su ilegítimo divorcio. En estas circunstancias, la emperatriz madre Irene movió de nuevo los hilos del poder para convencer a los comandantes militares y a los más destacados funcionarios de la corte de que ella era quien estaba mejor capacitada para reinar. Para colmo de males, un pequeño hijo de Constantino y Teodote, nacido a fines de 796, murió a mediados del año siguiente, lo que sumió al emperador en una profunda crisis de tristeza. Enterado de los planes conspirativos de su madre, Constantino trató de huir luego hacia Anatolia, pero fue detenido por los partidarios de Irene, quienes lo devolvieron a la capital. En agosto de 797, Irene ordenó que su propio hijo fuera cegado, inhabilitándolo así para gobernar y ascendiendo ella nuevamente al trono, adoptando entonces el título de emperatriz de los bizantinos.
