Martín Lutero, quien dio inicio al fenómeno de la Reforma Protestante en medio de la crisis religiosa europea con sus Noventa y cinco tesis de Wittenberg de 1517, murió en 1546 luego de haber dado origen a un movimiento cultural y doctrinario que sacudió las estructuras religiosas de Europa mantenidas desde el Medioevo. Él y Juan Calvino ejercieron una influencia decisiva en la separación o cisma religioso que tuvo lugar en Europa en el siglo XVI y que resultó determinante para la historia posterior de las naciones europeas, así como para el cristianismo en general.

Ya en los tiempos de Lutero se presentaron disturbios y sangrientos conflictos por motivaciones religiosas, y las autoridades habían hecho sus esfuerzos por apaciguar dichos conflictos, para lo cual emperador, quien para esa época era el poderoso rey Carlos V de Alemania y I de España, había convocado una serie de infructuosas Dietas o asambleas hasta 1530, luego de lo cual las dos facciones se dividieron definitivamente entre católicos y protestantes, quienes empezaron a ser llamados así debido a la protesta que habían realizado los nobles alemanes ante el emperador durante la Dieta de Espira de 1529. Es principalmente debido a la defensa y el apoyo que el emperador Carlos y su hijo Felipe prestaron al papado romano que una nación como España se definiera desde entonces profundamente en torno a la fe católica.

La tarea de completar la reforma del pensamiento teológico iniciada por Martín Lutero le correspondió en buena medida a Juan Calvino, pensador y teólogo francés nacido en 1509, casi veinticinco años después de Lutero. Obligado en su momento a huir de París, Calvino se refugió en Ginebra, actual Suiza, y desde allí se dedicó a desarrollar una teología reformada en la línea establecida previamente por Lutero, pero también por Ulrico Zuinglio, reformador suizo. Uno de los elementos centrales de la teología calvinista es la doctrina de la predestinación, ya prefigurada en muchos otros pensadores y escritos previos: dado que Dios tiene autoridad sobre todas las cosas y el hombre es corrupto por naturaleza desde los tiempos de la caída, la salvación de este resulta únicamente como resultado de una gracia libremente concedida por Dios solo a algunos escogidos, que conforman el pueblo por el cual Cristo vino a realizar su sacrificio. Estos escogidos no pueden perderse, como no pueden salvarse ninguno de los no escogidos, sin importar sus obras o su fe, ya que nada de esto, solo la Gracia divina, asegura la salvación. Con esta postura, Calvino estableció una fundamentación ideológica para el naciente capitalismo, al postular que uno de los signos de la escogencia por parte del Señor era la riqueza asociada al éxito material, en tanto que la pobreza y la desgracia eran la condición de los hombres apartados de la Gracia de Dios, predestinados al infierno.

La Reforma que surgió a partir de la obra de Lutero y Calvino se extendió por buena parte de Europa del norte y del este, y tuvo hondas repercusiones en los acontecimientos históricos posteriores, en un periodo en que el mundo mismo se alistaba a entrar en las nuevas dinámicas de la Modernidad. Pero no fueron los únicos, junto a ellos hubo muchos otros pensadores y reformadores que dieron nuevos rumbos e interpretaciones al pensamiento teológico reformado. Así por ejemplo, el ya nombrado Zuinglio apostaba por una postura más radical que la de Lutero, al negar la preeminencia de las clases nobles y privilegiadas defendidas por este, como sucedió también inicialmente con los anabaptistas. Ambas corrientes fueron criticadas por el mismo Lutero, y sufrieron persecuciones y matanzas tanto por parte de católicos como de protestantes.

En Inglaterra, el movimiento reformador había tenido su precedente un siglo antes con la obra de John Wyclif, pero alcanzó su punto más álgido en 1534 tras la institución de la Iglesia Anglicana separada de la jurisdicción romana, que reconoció como cabeza principal y soberana al rey, quien para ese momento era el famoso Enrique VIII, principal promotor de la secesión. En Escocia, por otra parte, John Knox, discípulo de Calvino, se dedicó a predicar la nueva teología protestante, logrando una gran aceptación y una conversión casi total en la región, por lo cual se le considera el padre del presbiterianismo, la versión escocesa del calvinismo.

La controversia generada por la Reforma dividió profundamente a Europa entre católicos y protestantes, y durante los siguientes dos siglos, pero particularmente durante los reinados de los emperadores Carlos V de Alemania y su hijo Felipe II de España, el continente se vio sumido en una serie de cruentas guerras religiosas, que tendrían mucha influencia en los proyectos colonizadores surgidos desde el Viejo Mundo para venir a habitar la América recién descubierta como una nueva “tierra de promisión”. Incluso los católicos, abocados a enfrentarse con una crisis tan profunda, se vieron en la necesidad de abordar sus propias reformas y establecer con claridad sus propias doctrinas, lo cual se vio reflejado en sucesos tales como el establecimiento de la Compañía de Jesús en aquella época o en las disposiciones emanadas del Concilio de Trento (1545-1562), pero sobre todo en la respuesta artística que el catolicismo dio a la Reforma en el movimiento del Barroco, enmarcado a su vez en la reacción católica denomina la Contrarreforma.